新型コロナウイルスの治療における小分子

Signal Transduction and Targeted Therapy volume 7、記事番号: 387 (2022) この記事を引用

12,000 アクセス

18 件の引用

42 オルトメトリック

メトリクスの詳細

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の発生は世界的な危機となり、社会と経済に深刻な混乱をもたらしました。これまでのところ、新型コロナウイルス感染症に対する効果的な治療薬の需要は高まっています。 SARS-CoV-2 の構造、機能、発病過程についての理解が進むとともに、潜在的な抗 COVID-19 効果を持つ多くの小分子が開発されています。これまでに、いくつかの抗ウイルス戦略が検討されてきました。 RdRp や Mpro などのウイルスタンパク質の直接阻害に加えて、ACE2 やプロテアーゼなどの宿主酵素の干渉、JAK/STAT、BTK、NF-κB、NLRP3 経路に代表される関連する免疫調節経路の遮断も、医薬品開発において実現可能であると考えられています。新型コロナウイルス感染症（COVID-19）を治療するための小分子の開発は、コンピューター支援リード化合物の設計とスクリーニング、天然物の発見、薬物の転用、併用療法などのいくつかの戦略によって達成されてきた。レムデシビルやパクスロビッドに代表されるいくつかの小分子は、多くの国で緊急使用が証明または認可されています。そして多くの候補者が臨床試験段階に入っている。それにもかかわらず、SARS-CoV-2の疫学的特徴と変動性の問題により、新型コロナウイルス感染症に対する新たな戦略を模索し続ける必要がある。このレビューでは、新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) 治療用の小分子開発における現在の知見について議論します。さらに、それらの詳細な作用機序、化学構造、前臨床および臨床効果についても説明します。

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) によって引き起こされる COVID-19 は、世界中で 600 万人以上の死者を出しています。1 SARS-CoV-2 はベータコロナウイルスであり、ポジティブセンスの一本鎖 RNA ゲノムを持っています。これには 14 個のオープンリーディングフレーム (ORF) が含まれています (図 1)。 2 つの ORF は、ポリタンパク質 PP1a および PP1b をコードします。2 4 つの ORF は、スパイク (S)、膜 (M)、エンベロープ (E)、およびヌクレオカプシド (N) タンパク質を含む一連の構造タンパク質をコードします。 SARS-CoV-2 のライフサイクルでは、ヒト ACE2 受容体を認識し、宿主プロテアーゼによって切断される S タンパク質が、ウイルスの結合と宿主細胞への侵入を担っています 3,4。その後、Mpro と PLpro が生産と感染に必要となります。非構造タンパク質 (NSP) の機能。重要な NSP RNA 依存性 RNA ポリメラーゼ (RdRp、NSP12 としても知られる) は、ウイルス RNA の合成を触媒し、SARS-CoV-2.5、6、7 のライフサイクルにおいて中心的な役割を果たします。したがって、これらの機能性タンパク質を標的とすることは合理的な戦略です。 SARS-CoV-2の感染と複製を阻害します。 SARS-CoV-2 への感染は宿主の免疫系を活性化し、炎症反応の機能不全を引き起こし、臓器損傷を引き起こす可能性があります。8,9,10 したがって、免疫系を標的とした治療的介入も、新型コロナウイルス感染症治療の潜在的なアプローチとなります。

SARS-CoV-2 のゲノムとその構造の概略図。 SARS-CoV-2 ゲノムのサイズは 30 kb 近くです。これには 14 個のオープンリーディングフレーム (ORF) が含まれており、29 個のタンパク質をコードしています。ゲノムの約 3 分の 2 を構成する 2 つの ORF は 2 つのポリタンパク質をコードしており、これらは M プロテアーゼ (Mpro) とパパイン様プロテアーゼ (PLpro) によって 16 の非構造タンパク質 (nsps) に消化されます。 4 つの ORF は、スパイク (S)、膜 (M)、エンベロープ (E)、およびヌクレオカプシド (N) タンパク質を含む一連の構造タンパク質をコードします。

特定のシグナルや機能を標的とする小分子は、疾患の治療に広く応用されています。モノクローナル抗体や血漿製剤などの生物製剤と比較して、小分子はアンタゴニストまたはアゴニストとして作用する際に標的分子とより柔軟に結合します 11,12。また、製造コストが低く、安定性が高いため、臨床および研究用途の両方に理想的な治療薬となります。。 SARS-CoV-2 感染の病原メカニズムの理解が進むのと並行して、天然源からの低分子または化学合成によって生成された低分子は、さまざまなプロセスに介入することによってその計り知れない治療の可能性を実証してきました 13,14,15。新型コロナウイルス感染症を治療するための分子の開発は、コンピュータ支援によるリード化合物の設計とスクリーニング、天然物の発見、薬物の転用、併用療法など、いくつかの戦略によって達成されてきました。このレビューでは、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）治療のための小分子治療薬の開発における最新の進歩の包括的な概要を紹介します。これらの治療用化合物は、その化学構造に従って分類されます。抗 COVID-19 の分子メカニズムについても説明します。

25-fold higher specificity compared to the other cathepsins. According to computational modeling analysis, the P1 thioamide N–H group of the peptide interacts with the His-163 catalytic triad of CTSL. In a recent preprint reported by Frueh et al., an orally available CTSL inhibitor K777 exhibited anti-viral ability and efficiently reduced COVID-19-related pulmonary pathology in African green monkeys.183 Despite these achievements, the ubiquitous expression of CTSL raises concern about the side effects of CTSL inhibitors.184 Combined use of a CTSL inhibitor and other protease inhibitors or development of a CTSL inhibitor with multiple functions might be effective in preventing viral infection at a lower dose and in reducing side effects. Thus, Hu et al. found that calpain inhibitors II and XII, and GC-376 have a dual mechanism of action by inhibiting both viral Mpro and host CTSL in vitro.185 In addition, Sacco et al. found that Mpro inhibitors targeting the hydrophobic methionine side chain in the S1 pocket are also active against CTSL, which paved the way for the design of dual inhibitors that target both viral Mpro and host CTSL.186/p>

400 μM.276 Many clinical trials proposed to use favipiravir in the treatment of COVID-19. Cai et al. reported that after favipiravir treatment, a significant improvement in chest CT of COVID-19 patients was observed, indicating that favipiravir is associated with better therapeutic responses in COVID-19 patients in terms of disease progression and viral clearance.316 In a multicenter randomized study, Dabbous et al. discovered that the patients who received favipiravir had a lower mean duration of hospitalization than patients in the chloroquine group.317 Thus, favipiravir has been recommended by Thailand’s Department of Disease Control for mild to moderate COVID-19 cases in both adults and children, while recommendations from India include mild COVID-19 patients with or without comorbidities.45 Furthermore, Rabie discovered a derivative of favipiravir named cyanorona-20 as a promising anti-SARS-CoV-2 compound.318 Pyrazine derivatives may serve as guides for further discovery of anti-SARS-CoV-2 agents./p>90% at a concentration of 10 μM, and its EC50 value in Vero E6 cells infected with SARS-CoV-2 was 8.00 μM.94 The 3-hydroxyl group of flavonol can be glycosylated, thus forming flavonol glycosides, which are found in plants. As a quercetin O-glycoside, quercitrin is obtained by placing an alpha-L-rhamnosyl moiety at position 3 of quercetin via a glycosidic linkage. Several in silico studies have reported that quercitrin may be used against SARS-CoV-2 based on its affinity to the serine protease TMPRSS2, Mpro, and PLpro.338,339,340/p>90% efficiency.499 According to their results, we can conclude that by interfering with different steps of the viral cycle, combination of drugs might be an effective and feasible way to combat fast-spreading SARS-CoV-2 variants. Selinexor contains structures of both triazole and hydrazine. It is a first-in-class small molecule inhibitor of chromosome region maintenance 1 protein (CRM1, also known as exportin 1 [XPO1]), with potential antineoplastic activity.500,501,502 By generating a series of transgenic fly lines for individual SARS-CoV-2 genes, Zhu et al. found that expression of ORF6 leads to reduced viability and tissue defects of flies, and selinexor could attenuate these phenotypes.503 Further experiments verified that ORF6 is a highly pathogenic protein encoded by the SARS-CoV-2 genome in human cell lines; thus, selinexor is a candidate drug for treatment of SARS-CoV-2-ORF6 protein-induced cellular damage.504 Kashyap et al. found that selinexor treatment reduced the viral load in the lungs and protected against tissue damage in the nasal turbinates and lungs in a ferret model of COVID-19.505 Bemcentinib is also a synthetic triazole with antifungal activity. It has an EC50 of 1.1 μM against SARS-CoV-2 in Vero E6 cells.506 Sitagliptin is a triazolopyrazine and a trifluorobenzene with multiple activities, including inhibitory effects on dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). DDP-4 is a target protein of the SARS-CoV-2 S protein; thus, sitagliptin is a candidate drug for COVID-19 treatment.507 Solertes et al. demonstrated that treatment with sitagliptin in hospitalized patients with type 2 diabetes and COVID-19 was associated with reduced mortality.508/p>30-fold more effective than remdesivir (EC50: 0.24 μM) against SARS-CoV-2.566 Moreover, in vivo pharmacokinetics experiments revealed that emetine was enriched in the lung tissues to effective concentrations at 12 h posttreatment. Interestingly, molecule docking studies suggest that emetine has significant binding affinity toward RdRp (−9.5 kcal/mol), PLpro (−9.0 kcal/mol), the S protein RBD (−8.8 kcal/mol), and Mpro (−8.5 kcal/mol) of SARS-CoV-2.564 As a multitarget inhibitor of SARS-CoV-2, emetine was recognized to be a more potent drug.567 However, there are concerns that need further investigation since cardiovascular complications due to emetine have been reported.568,569 Hence, emetine can be used as a lead compound to design high-safety antiviral drugs in the future.570 Cepharanthine is a bisbenzylisoquinoline alkaloid from tubers of Stephania, which is used as an alopecia drug in Japan.571 Its antiviral ability has been verified in vitro against HIV, human T-lymphotropic virus type 1 (HTLV-1), HBV, SARS-CoV, and HCoV-OC43.572 The anti-SARS-CoV-2 effect of cepharanthine was verified by Ohashi et al. in vitro.573 According to their results, treatment with cepharanthine efficiently decreased the viral RNA concentration in infected cells, and the combination of cepharanthine with nelfinavir exhibited a synergistic effect./p>